Straipsnis Naltreksono indukcijos metodikų poveikis opioidinės abstinencijos skalių pokyčiams greitosios opioidinės detoksikacijos metu

Santrauka. Opioidų vartojimo nutraukimo sindromas apibūdinamas kaip subjektyviai labai sunki, tačiau pagal objektyvius simptomus – nedideliu intensyvumu pasireiškianti būklė. Subjektyvi ir objektyvi opioidinės abstinencijos skalės leidžia pakankamai tiksliai įvertinti ženklus ir simptomus, pasireiškiančius nuo opioidinės abstinencijos kenčiantiems asmenims. Siekiant objektyviai kiekybiškai įvertinti abstinencijos išraišką opioidinės detoksikacijos metu, atliktas dvigubas atsitiktinių imčių perspektyvusis tyrimas, kurio tikslas – nustatyti, kuri iš dviejų greitosios opioidinės detoksikacijos metu taikomų naltreksono indukcijos metodikų – pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės ar skiriant įprastinę vienkartinę 12,5 mg pradinę dozę – sukelia didesnį stresinį atsaką ir turi didesnę įtaką ūminės antagonistais indukuotos opioidinės abstinencijos išraiškai, vertinamai pagal subjektyvios opioidinės abstinencijos skalės (SOWS) ir objektyvios opioidinės abstinencijos skalės (OOWS) rezultatus.

Tyrimo metu naudota stacionarinė greitosios opioidinės detoksikacijos metodika taikant sąmoningą sedaciją; procedūros eigoje skirtas opioidinis antagonistas naltreksonas. Pagrindiniais kiekybiniais abstinencijos žymenimis pasirinktos objektyvi ir subjektyvi opioidinės abstinencijos skalės. Tyrime dalyvavo 60 pacientų (41 vyras ir 19 moterų), kurie atsitiktinės imties būdu buvo suskirstyti į dvi grupes po 30 asmenų – kontrolinę ir tiriamąją.

Tiriamosios ir kontrolinės grupių suvartotų medikamentų kiekiai visos greitosios opioidinės detoksikacijos eigoje statistiškai reikšmingai nesiskyrė, todėl SOWS ir OOWS reikšmių skirtumai tarp grupių nėra nulemti skirtingų medikamentų dozių. Tyrimo rezultatai patvirtino, kad tiriamosios ir kontrolinės grupių abstinencijos skalių rodikliai statistiškai reikšmingai nesiskyrė iki naltreksono indukcijos pradžios, t. y. III paros ryto. Pradėjus indukciją tiriamosios grupės pacientams nustatytas statistiškai reikšmingas subjektyvus ir objektyvus opioidinės abstinencijos eigos pagerėjimas – sumažėjo tiek SOWS, tiek OOWS reikšmės, palyginti su atitinkamų rodiklių reikšmėmis prieš indukciją. Kontrolinės grupės pacientams po naltreksono indukcijos stebėti priešingi pokyčiai, būdingi subjektyviam ir objektyviam opioidinės abstinencijos būklės pablogėjimui – abiejų skalių rodiklių reikšmės statistiškai reikšmingai padidėjo. III tyrimo paros vakare, praėjus naltreksono indukcijos sukeltam stresiniam atsakui, abiejų grupių pacientų tiek subjektyvi, tiek ir objektyvi abstinencijos išraiška normalizavosi ir atitiko būklę iki naltreksono indukcijos, tačiau pastebėtas akivaizdus skirtumas tarp grupių – tiek subjektyvi, tiek objektyvi opioidinės abstinencijos išraiška tiriamosios grupės pacientų buvo mažiau išreikšta nei kontrolinės grupės pacientų. IV tyrimo parą, t. y. praėjus parai po naltreksono indukcijos, tiriamosios grupės abiejų skalių reikšmės buvo statistiškai reikšmingai mažesnės, palyginti su kontrolinės grupės atitinkamomis reikšmėmis. Taigi tiriamosios grupės pacientai IV parą subjektyviai ir objektyviai jautėsi geriau nei kontrolinės grupės pacientai.

Greitosios opioidinės detoksikacijos taikymas sąmoningos sedacijos sąlygomis nepriklausomai nuo naltreksono indukcijos metodikos sukelia tik lengvą ar vidutinę abstinenciją, vertinamą subjektyvios ir objektyvios opioidinės abstinencijos skalių reikšmių pokyčiais. Tai leidžia daryti prielaidą, kad opioidinę detoksikaciją įmanoma atlikti nesukeliant aiškaus subjektyvaus ir objektyvaus pacientų savijautos pablogėjimo. Greitosios opioidinės detoksikacijos sąmoningos sedacijos sąlygomis atlikta naltreksono indukcija, pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės, sukelia subjektyviai ir objektyviai mažesnę opioidinės abstinencijos išraišką, nei skiriant įprastinę vienkartinę 12,5 mg naltreksono dozę.

Pagrindiniai žodžiai: naltreksonas, objektyvi opioidinės abstinencijos skalė, opioidinė detoksikacija, subjektyvi opioidinės abstinencijos skalė.

Įvadas

Pastaraisiais dešimtmečiais opioidinė priklausomybė ir su ja susijusios komplikacijos tampa vis didesne visuomenės sveikatos ir socialine našta Žr. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, European Drug Report 2014, 2014. . Epidemiologiniai tyrimai rodo didėjantį opioidų vartotojų skaičių Žr. Bradley M. Mathers, Louisa Degenhardt, Benjamin Phillips, Lucas Wiessing, Matthew Hickman, Steffanie A. Strathdee, Alex Wodak, Samiran Panda, Mark Tyndall, Abdalla Toufik, Richard P. Mattick, “Global Epidemiology of Injecting Drug Use and HIV Among People Who Inject Drugs: A Systematic Review,” 2008. . Nuo opioidų priklausomi asmenys sudaro 0,4 % bendrosios pasaulio populiacijos 15–64 m. amžiaus grupėje Žr. United Nations Office on Drugs and Crime, 2006 World Drug Report, 2006. . Tai darbingo amžiaus potencialiai didžiausią naudą visuomenei teikianti ir daugiausia bendrojo vidaus produkto sukurianti grupė, kurios 15,5 mln. asmenų dėl opioidinės priklausomybės negali funkcionuoti kaip našus socialinis vienetas Žr. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Mortality Related to Drug Use in Europe: Public Health Implications, 2011. . Remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos Bendros ligų naštos 2010 m. (angl. Global Burden of Disease Study 2010) duomenimis, ši našta kasmet sudaro 9,2 milijonų Žr. Louisa Degenhardt, Harvey A. Whiteford, Alize J. Ferrari, Amanda J. Baxter, Fiona J. Charlson, Wayne D. Hall, Greg Freedman, Roy Bur Stein, Nicole Johns, Rebecca E. Engell, Abraham Flaxman, Christopher J. L. Murray, Theo Vos, “Global Burden of Disease Attributable to Illicit Drug Use and Dependence: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010,” 2013. , Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, 11,2 mln. prarastų potencialiai produktyvių gyvenimo metų (DALYs; angl. Disability-Adjusted Life Years) Žr. World Health Organization, The World Health Report 2004, 2004. .

Problemos aktualumą ir tendenciją plėstis liudija ne tik priklausomybė nuo įprastų nelegalių opioidų (pvz., heroino), bet ir nuolat didėjantis receptinių opioidų vartotojų skaičius. Europos Sąjungoje įvairaus amžiaus pacientų, dalyvaujančių detoksikacijos programose, skaičius nuo 450 tūkst. 2003 m. išaugo iki apie 700 tūkst. 2010 m. Žr. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Annual Report 2012: The State of the Drugs Problem in Europe, 2012. , o 2012 m. Europoje priklausomybę nuo neteisėtų narkotikų vartojimo, vien oficialiais duomenimis, jau gydėsi bent 1,3 mln. žmonių Žr. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Europos narkotikų vartojimo paplitimo ataskaita: tendencijos ir pokyčiai, p. 73. . Europoje kasmet miršta 10–20 tūkst. (1–2 %) 15–64 m. amžiaus opioidų vartotojų. Nepriklausomos RAND Europe analizės duomenimis, 2012 m. Lietuvoje iš tūkstančio gyventojų apie 2,3 piktnaudžiavo narkotinėmis medžiagomis Žr. RAND Europe, Development of a Framework to Estimate the Cost of Opioid Dependence, 2013. . Pagal Europos narkotikų ir narkomanijos stebėsenos centro (EMCDDA; angl. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction) 2014 m. narkotikų vartojimo Europoje paplitimo ataskaitą „Tendencijos ir pokyčiai“, Lietuvoje 66 % pirmą kartą dėl priklausomybės nuo psichoaktyviųjų medžiagų (toliau – PAM), išskyrus alkoholį, gydytų asmenų buvo heroino vartotojai (100 % jų vartojo opioidus intraveniniu būdu), kai bendrasis Europos Sąjungos rodiklis yra tik 25 % (atitinkamai 31,8 % iš jų vartojo opioidus intraveniniu būdu). Opioidus vartojančių pacientų dalis tarp pirmą kartą gydymą dėl priklausomybės PAM pradedančių pacientų Lietuvoje užima penktą vietą visoje Europoje (66 %). Deja, Lietuva pirmauja pagal kitą labai pavojingą rodiklį – intraveninį PAM vartojimo būdą tarp pirmą kartą besikreipiančių dėl priklausomybės gydymo pacientų (100 %) Žr. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Europos narkotikų vartojimo paplitimo ataskaita: tendencijos ir pokyčiai, p. 73. . Akivaizdu, kad opioidinės priklausomybės gydymo poreikis mūsų šalyje yra didelis, palyginti su atitinkamais Europos Sąjungos rodikliais.

Tarptautinė ligų klasifikacija TLK-10-AM bei tarptautinis „Diagnostinis ir statistinis psichikos ligų žinynas“ (DSM-5; angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition) priklausomybę nuo opioidų apibūdina kaip lėtinį psichikos sutrikimą, pasižymintį somatiniais, psichologiniais ir elgsenos pokyčiais Žr. Michael Soyka, “New Developments in the Management of Opioid Dependence: Focus on Sublingual Buprenorphine-Naloxone,” 2015. , dėl kurių žmogus ima funkcionuoti kaip pakitusi asmenybė. Gydant šią priklausomybę pasireiškiantis opioidų vartojimo nutraukimo sindromas apibūdinamas kaip subjektyviai labai sunki, tačiau vertinant tik objektyvius simptomus – nedideliu intensyvumu pasireiškianti būklė Žr. Michael Farrell, “Opiate Withdrawal,” 1994. . Subjektyvi simptomatika yra paremta žmogaus emociniu pagrindu: jai turi įtakos išankstinės nuostatos, lūkesčiai, ankstesnių abstinencijų patirtis, aplinka. Objektyvūs simptomai nepriklauso nuo paciento vidinės būsenos – tai individo fiziologinis atsakas į sukeliamą stresą Žr. Robertas Badaras, Tomas Vilius Kajokas, Tomas Jovaiša, Greitieji opioidinės priklausomybės detoksikacijos būdai, p. 6–7. . Esant sinergetiniam šių veiksnių poveikiui, opioidų stoka dažnai išgyvenama kur kas sunkiau, nei būtų galima spręsti remiantis tik objektyvių fiziologinių rodiklių teikiama informacija. Siekiant tiksliau įvertinti opioidų sukeliamos abstinencijos mastą bei koreguoti paskirtą gydymą, 1987 m. L. Handelsman ir kolegų pristatytos duomenų anketavimu paremtos Subjektyvios opioidinės abstinencijos (SOWS; angl. Subjective Opioid Withdrawal Scale) ir Objektyvios opioidinės abstinencijos (OOWS; angl. Objective Opioid Withdrawal Scale) skalės Žr. Leonard Handelsman, Kenneth J. Cochrane, Marvin J. Aronson, Robert Ness, Karen J. Rubinstein, Philip D. Kanof, “Two New Rating Scales for Opiate Withdrawal,” 1987. savo paklausą bei poreikį pateisina iki šios dienos. Remiantis 32 nepriklausomų tyrimų rezultatais, SOWS ir OOWS integravimas į klinikinę praktiką leidžia pakankamai tiksliai įvertinti požymius ir simptomus, pasireiškiančius nuo opioidinės abstinencijos kenčiantiems asmenims Žr. Michael Gossop, “The Development of a Short Opiate Withdrawal Scale (SOWS),” 1990. . SOWS skalę sudaro 16 simptomų, kurių intensyvumą pacientas savarankiškai įvertina balais nuo 0 („visiškai nėra“) iki 4 („ypač intensyvus“). Surinktų balų suma koreliuoja su kokybine opioidinės abstinencijos išraiška: 1–10 balų atitinka lengvą, 11–20 – vidutinę, o 21–30 – sunkią opioidinės abstinencijos formas. OOWS skalę sudaro 13 klinikinių požymių, kuriuos, neatsižvelgiant į paciento nuomonę, nustato ir įvertina jį apžiūrintis nepriklausomas vertintojas. Remiantis OOWS, opioidinė abstinencija vertinama kaip lengva (surinkus 2–5 balus), vidutinė (6–10 balų) ir sunki (11–13 balų) Žr. Leonard Handelsman, Kenneth J. Cochrane, Marvin J. Aronson, Robert Ness, Karen J. Rubinstein, Philip D. Kanof, “Two New Rating Scales for Opiate Withdrawal,” 1987. . SOWS reikšmė ≤ 8, o OOWS – ≤ 5 balai yra opioidinės abstinencijos subkompensacijos ribos, atitinkančios pacientų abstinencijos būklę, kai ji gali būti toleruojama nevartojant papildomų medikamentų arba esant tik minimaliam jų poreikiui Žr. Robertas Badaras, Tomas Vilius Kajokas, Tomas Jovaiša, Greitieji opioidinės priklausomybės detoksikacijos būdai, p. 6–7. . Klinikinėje praktikoje skalės taikomos kartu arba po vieną, daugiau dėmesio skiriant SOWS skalei, suteikiančiai galimybę pacientams netiesiogiai dalyvauti gydymo koregavime opioidinės detoksikacijos metu. B. A. Dijkstra ir bendraautorių tyrimas, atliktas su 272 nuo opioidų priklausomais savanoriais, taip pat patvirtina SOWS kaip patikimą metodiką, skirtą fiksuoti opioidų abstinencijos stadijas, pasireiškiančias opioidinės detoksikacijos metu Žr. Boukje Dijkstra, Paul F. M. Krabbe, Truus G. M. Riezebos, Cees P. F. van der Staak, Cornelis A. J. De Jong, “Psychometric Evaluation of the Dutch Version of the Subjective Opiate Withdrawal Scale (SOWS),” 2007. .

Valdomas abstinencijos gydymas – detoksikacija – būtinas žingsnis prieš pradedant tolesnį priklausomybės nuo opioidų gydymą ar baigiant ilgalaikį palaikomąjį gydymą opioidais Žr. Linda Gowing, Robert Ali, Jason M. White, “Opioid Antagonists with Minimal Sedation for Opioid Withdrawal,” 2009. . Nors šiuo metu pasaulyje taikomos įvairios opioidinės detoksikacijos metodikos, vyrauja dvi pagrindinės kryptys: gydymo programos, pagrįstos visiška abstinencija, bei pakaitinė terapija opioidų antagonistais. Tradicinė metodika, vartojant opioidų antagonistus, gali būti pagrįsta substitucija ilgo ar trumpo veikimo opioidais mažėjančiomis dozėmis arba staigiu opioidų vartojimo nutraukimu, kai siekiama visiškos abstinencijos, kartu skiriant simptominį kompleksinį gydymą benzodiazepinais, klonidinu, karbamazepinu, antidepresantais ir/ar neuroleptikais. Detoksikaciją be opioidų pacientas toleruoja sunkiau, ją pabaigus būtina ilgalaikė psichologinė bei socialinė reabilitacija. Tradicinės metodikos turi nemažai trūkumų, svarbiausias jų – santykinai ilga gydymo trukmė (gydymo kursas gali trukti nuo 7 dienų iki 6 mėnesių). Opioidus vartojantys pacientai visada nori greito rezultato, juos nuolat kankina abstinencijos baimė. Šios priežastys, net esant lengvai abstinencijos eigai, dažnai lemia atkryčius, režimo pažeidimus ir nebaigtą detoksikacijos kursą. Įrodyta, jog 20–80 % įprastinių opioidinės detoksikacijos programų dalyvių jų nebaigia Žr. Richard P. Mattick, Wayne Hall, “Are Detoxification Programmes Effective?,” 1996. . 2005 m. publikuotos Cochrane analizės duomenimis, detoksikacijos programų efektyvumas ambulatorinėje praktikoje tesiekia 37 %, o stacionare – 70 %. Įrodyta, jog opioidų antagonistų vartojimas ankstyvuoju nutraukimo laikotarpiu detoksikacijos programos efektyvumą gali padidinti iki 100 % Žr. Juozas Ivaškevičius, Tomas Jovaiša, Giedrius Laurinėnas, Saulius Vosylius, Jūratė Šipylaitė, Robertas Badaras, „Opioidų antagonistų ankstyvosios indukcijos metodika taikant bendrąją anesteziją: procedūros saugumas ir efektyvumas, 2005. . Mažesnės trukmės, efektyvesnių ir minimalų diskomfortą sukeliančių metodų paieška, nepaisant daugybės atliktų studijų ir klinikinių bandymų, išlieka opia problema Žr. Paolo Mannelli, Edward Gottheil, Antonio Buonanno, Sergio De Risio, “Use of Very Low-dose Naltrexone during Opiate Detoxification,” 2003. . 2009 m. publikuota Cochrane analizė nurodo, kad opioidų antagonistų ir alfa2 adrenerginių agonistų derinys yra tinkamas pasirinkimas opioidinės abstinencijos gydymui Žr. Linda Gowing, Robert Ali, Jason M. White, “Opioid Antagonists with Minimal Sedation for Opioid Withdrawal,” 2009. .

Literatūroje aprašyti atvejai, kai opioidų abstinencijos skalės yra naudojamos siekiant įvertinti kokybinį pačios opioidinės detoksikacijos, kaip gydymo metodikos, efektyvumą ir eigą taikant grįžtamąjį ryšį, parinkti tinkamas detoksikacijai naudojamų preparatų koncentracijas Žr. Judith S. Rose, Marc Branchey, Leah Wallach, Laure Buydens-Branchey, “Effects of Buspirone in Withdrawal from Opiates,” 2003. . Remiantis 2014 m. publikuotu dvigubu atsitiktinių imčių tyrimu, siekiančiu nustatyti, kuri opioidinės detoksikacijos gydymo metodika – buprenorfino ar morfino vartojimas – sukelia mažesnę opioidinės abstinencijos simptomatiką, SOWS skalė, palyginti ją su klinikine opioidinės abstinencijos skale (COWS; angl. Clinical Opiate Withdrawal Scale) bei nuotaikos profilio skale (POMS; angl. Profile of Mood States), leidžia statistiškai reikšmingai (p < 0,05) įvertinti opioidinės abstinencijos išraišką Žr. D. Andrew Tompkins, Michael T. Smith, Miriam Z. Mintzer, Claudia M. Campbell, Eric C. Strain, “A Double Blind, within Subject Comparison of Spontaneous Opioid Withdrawal from Buprenorphine versus Morphine,” 2014. . Šią tendenciją patvirtina ir 2013 m. J. M. Chawla bei kolegų inicijuotas darbas, vertinantis tramadolio ir buprenorfino efektyvumą opioidinės detoksikacijos metu, kuriame SOWS ir OOWS skalės padeda pakankamai tiksliai diferencijuoti grupių opioidinės abstinencijos išraiškos intensyvumą Žr. Jatinder Mohan Chawla, Hemraj Pal, Rakesh Lal, Raka Jain, Nina Schooler, Yatan Pal Singh Balhara, “Comparison of Efficacy between Buprenorphine and Tramadol in the Detoxification of Opioid (Heroin)-dependent Subjects,” 2013. . 2011 m. atliktame tyrime, kuriame buvo analizuojamas ultragreitosios opioidinės detoksikacijos metu naudojamo deksmedetomidino poveikis opioidinei abstinencijai, SOWS ir OOWS skalės pasirinktos kaip patikimos abstinencijos išraiškos vertinimo metodikos Žr. Dalia Abdelhamid Mohamed Nasr, Hani Abdelfattah Said Ahmed Omran, Sameh Michel Hakim, Waleed Ahmed Abdelrahman Mansour, “Ultra-rapid Opiate Detoxification Using Dexmedetomidine under General Anesthesia,” 2011. .

Remiantis kolegų patirtimi, SOWS ir OOWS skalės, kaip svarus ir argumentuotas opioidinės abstinencijos vertinimo kriterijus, buvo panaudotos mūsų tyrime, kuris atliktas siekiant įrodyti greitosios opioidinės detoksikacijos efektyvumą gydant opioidinę abstinenciją sąmoningos sedacijos sąlygomis (ne daugiau kaip -2 balai pagal Ričmondo ažitacijos-sedacijos skalę (RASS; angl. Richmond Agitation-Sedation Scale).

Darbo tikslas

Siekiant objektyviai kiekybiškai įvertinti abstinencijos išraišką opioidinės detoksikacijos metu, atliktas dvigubas atsitiktinių imčių perspektyvusis tyrimas, kurio tikslas – nustatyti, kuri iš dviejų greitosios opioidinės detoksikacijos metu taikomų naltreksono indukcijos metodikų – pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės ar skiriant įprastinę vienkartinę 12,5 mg pradinę dozę – sukelia didesnį stresinį atsaką ir turi didesnę įtaką ūminės antagonistais indukuotos opioidinės abstinencijos išraiškai, vertinamai pagal SOWS ir OOWS skalių rezultatus.

Tiriamieji ir tyrimų metodika

Tyrimo metu naudota stacionarinė greitosios opioidinės detoksikacijos metodika taikant sąmoningą sedaciją, procedūros eigoje skirtas opioidinis antagonistas naltreksonas. Pagrindiniais kiekybiniais abstinencijos žymenimis buvo pasirinktos OOWS ir SOWS skalės. Tyrimo protokolas buvo patvirtintas Lietuvos bioetikos komitete (nr. 158200-01-443-124) ir registruotas JAV Nacionalinės medicinos bibliotekos prie Nacionalinių sveikatos institutų (angl. National Library of Medicine at the National Institutes of Health) internetinėje svetainėje ClinicalTrials.gov (identifikavimo nr. NCT02362256). Tyrimas vykdytas Respublikinės Vilniaus universitetinės ligoninės Toksikologijos centre nuo 2013 m. rugpjūčio iki 2014 m. rugsėjo mėnesio. Į tyrimą buvo įtraukti pilnamečiai nuo heroino priklausomi asmenys, atitinkantys TLK-10-AM psichikos ir elgesio sutrikimų, vartojant opiatus, priklausomybės sindromo (F11.2) kriterijus. Neįtraukimo kriterijai – nėštumas, maitinimas krūtimi, komplikuota širdies, plaučių ar inkstų liga, bakterinė infekcija, buvusi psichozė anamnezėje, cukrinis diabetas, sutrikusi sąmonė (Glazgowo komų skalė <15 balų), chirurginė intervencija per pastarąjį mėnesį ar atsisakymas dalyvauti bet kuriame tyrimo etape. Atitinkantis įtraukimo kriterijus asmuo įsipareigodavo 12 valandų iki hospitalizacijos nenaudoti jokių PAM. Tiriamųjų šlapimo testas 10 labiausiai Lietuvoje paplitusių psichoaktyviųjų medžiagų, išskyrus opioidus, nustatyti – metadonui, kokainui, kanapių preparatams, barbitūratams, MDMA (extasy), amfetaminams, metamfetaminams, tricikliams antidepresantams ir benzodiazepinams – prieš hospitalizaciją turėjo būti neigiamas. Tyrimo metu vertintos abstinencijos korekcijai sunaudotos bazinių greitosios opioidinės detoksikacijos medikamentų dozės bei OOWS ir SOWS skalių skaitmeninės išraiškos.

I ir II greitosios opioidinės detoksikacijos parą, kai opioidinės abstinencijos klinika dažniausiai stiprėja, visi pacientai abstinencijos korekcijai gaudavo identišką gydymą vienodomis bazinių greitosios opioidinės detoksikacijos medikamentų – klonidino, lorazepamo ir haloperidolio – dozėmis, infuzinę terapiją kristaloidų tirpalais. Jei įprastinis gydymas būdavo nepakankamas ir opioidinės abstinencijos skalių rodikliai viršydavo 15 balų pagal SOWS ar 5 balus pagal OOWS, nesant kontraindikacijų (ŠSD ≤ 50, AKS ≤ 90/60 mm Hg), būdavo skiriama papildoma vienkartinė 150 mg klonidino ir 5 mg lorazepamo dozė. Haloperidolis papildomai skirtas tik išimtiniais atvejais, esant stipriam sujaudinimui. Jokie kiti centrinę nervų sistemą veikiantys medikamentai šiuo periodu pacientams nebuvo skirti.

Greitosios opioidinės detoksikacijos metodikos negrįžtamumą nulemia opioidinio antagonisto naltreksono indukcija, kuri savaime gali labai sustiprinti opioidinės abstinencijos simptomatiką. Tyrimo metu naltreksono indukcija pacientams skirta III parą, kai atsitiktinių imčių būdu pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes po 30 asmenų – tiriamąją ir kontrolinę. Tiriamosios grupės pacientams 9.00 valandą pradėta naltreksono indukcija nuo itin mažos 50 μg dozės, palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės pagal schemą; kontrolinės grupės pacientams iš pradžių taikyta įprastinė vienkartinė peroralinė 12,5 mg dozė, o vėliau – placebo (fiziologinis tirpalas).

SOWS ir OOWS skalių reikšmės I ir II parą buvo vertinamos 4 kartus, III parą – 5, o IV parą – 2 kartus (lentelė).

Jei abstinencijos skalių rodikliai tapdavo didesni nei 15 balų pagal SOWS skalę ar 5 balai pagal OOWS skalę, pacientui papildomai buvo skiriama 150 mg klonidino ir 5 mg lorazepamo per os kas valandą, kol jie sumažėdavo iki rekomenduojamų dydžių, tada indukcija būdavo tęsiama. Po naltreksono indukcijos visi pacientai gavo identišką abstinencijos simptomus koreguojantį gydymą, atsižvelgiant į individualią abstinencijos išraišką. Jei abstinencijos išraiška neviršydavo rekomenduojamų skalių reikšmių, papildomas medikamentinis gydymas nebuvo skiriamas. IV parą, praėjus 24 valandoms nuo naltreksono indukcijos pradžios, kai abstinencijos klinika sumažėdavo, tiriamosios ir kontrolinės grupių pacientams paskirtas identiškas gydymas – 25 mg naltreksono per os ir pacientai išrašyti iš stacionaro rekomendavus tolesnį kompleksinį priklausomybės gydymą specializuotose gydymo įstaigose.

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant R atvirojo kodo programos 3.2.2 versiją. Dviejų priklausomų imčių palyginimui buvo taikomas Vilkoksono kriterijus, o nepriklausomų imčių – Mano-Vitnio-Vilkoksono rangų sumų kriterijus; trijų priklausomų imčių palyginimui buvo taikytas Frydmano kriterijus, nepriklausomų imčių palyginimui – Kruskalo-Voliso ranginis kriterijus. Dviejų dydžių tiesinės priklausomybės įvertinimui buvo skaičiuojami Pirsono (r_p) bei Spirmeno (r_s) koreliacijos koeficientai, atsižvelgiant į duomenų normalumo prielaidą. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai reikšmingumo lygmuo α < 0,05.

Rezultatai

Tyrime dalyvavo 60 pacientų, iš jų 41 (67,2 %) vyras ir 19 (32,8 %) moterų; amžiaus vidurkis – 31,7 (± 5,13) metų. SOWS ir OOWS skalių rodikliai buvo vertinami lyginant tiriamosios ir kontrolinės grupių rodiklius. Tiriamojoje grupėje buvo 30 pacientų, iš jų 21 (70 %) vyras ir 9 (30 %) moterys; amžiaus vidurkis – 32,8 (± 5,7) metų. Kontrolinėje grupėje buvo 30 pacientų, iš jų 20 (66,7 %) vyrų ir 10 (33,3 %) moterų; amžiaus vidurkis – 30,53 (± 4,3) metų.

Pirmąsias dvi tyrimo paras nenustatyta jokių statistiškai reikšmingų OOWS ir SOWS skalių reikšmių skirtumų tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių. III tyrimo parą, pradėjus naltreksono indukciją, pastebėtas tiriamosios grupės pacientų subjektyvios būklės pagerėjimas, t. y. SOWS skalės reikšmės statistiškai reikšmingai sumažėjo praėjus valandai (3.10 Pirmasis skaičius (3) – tyrimo para, antrasis (10) – valanda. ; sumažėjo nuo 12 iki 8 balų; p = 0,012), 3 valandoms (3.12; nuo 12 iki 9 balų; p = 0,023) ir 7 valandoms (3.12; nuo 12 iki 9 balų; p = 0,045) nuo naltreksono indukcijos pradžios, palyginti su atitinkamais rodikliais iki naltreksono indukcijos. Kontrolinės grupės rezultatas priešingas – pacientų subjektyvi būklė pablogėjo, t. y. SOWS skalės reikšmės statistiškai reikšmingai padidėjo praėjus valandai (3.10; padidėjo nuo 9,5 iki 12 balų; p = 0,043) ir 7 valandoms (3.16; nuo 9,5 iki 10,5 balų; p < 0,048) nuo naltreksono indukcijos pradžios, palyginti su atitinkamų rodiklių reikšmėmis iki naltreksono indukcijos.

IV tyrimo parą, t. y. praėjus parai nuo naltreksono indukcijos pradžios, subjektyviai pagerėjo tiek tiriamosios, tiek kontrolinės grupės pacientų būklė. Tai rodo SOWS skalės reikšmių skirtumai, nustatyti tarp III paros (praėjus valandai nuo naltreksono indukcijos – 3.10) ir IV paros (praėjus 27 valandoms – 4.12): subjektyvi tiriamosios grupės pacientų būklė sumažėjo nuo 8 iki 1 balo (p = 3,111e – 06), kontrolinės grupės – nuo 12 iki 3 balų (p = 0,0002).

Svarbu pažymėti, kad tiriamosios grupės pacientų būklė po naltreksono indukcijos buvo geresnė, palyginti su kontrolinės grupės pacientų būkle, tiek III, tiek IV tyrimo parą. III tyrimo parą, praėjus valandai nuo naltreksono indukcijos pradžios (3.10), subjektyvi pacientų būklė buvo įvertinta atitinkamai 8 ir 12 balų (p = 0,034), o IV tyrimo parą, praėjus 27 valandoms, – atitinkamai 3 ir 1 balu (p = 0,028) (1 pav.).

Stebint OOWS skalės reikšmių pokyčius III tyrimo parą, tiriamojoje grupėje statistiškai reikšmingo skirtumo negauta, o kontrolinės grupės pacientų objektyvi būklė pablogėjo, t. y., praėjus valandai nuo naltreksono indukcijos pradžios, OOWS skalės reikšmės padidėjo nuo 1 iki 2 balų (p = 0,007). Reikia pažymėti, kad III tyrimo parą, praėjus valandai (3.10) nuo naltreksono indukcijos pradžios, gautas statistiškai reikšmingas OOWS reikšmių skirtumas tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių (p = 0,012).

IV tyrimo parą, t. y. praėjus parai nuo naltreksono indukcijos, objektyvi būklė pagerėjo tiek tiriamosios, tiek kontrolinės grupės pacientų. Tai rodo OOWS skalės rodiklių statistiškai reikšmingi skirtumai (abiem atvejais p < 0,003), nustatyti tarp III (praėjus valandai nuo naltreksono indukcijos pradžios – 3.10) ir IV paros (praėjus 27 valandoms – 4.12) (2 pav.).

Iš pateiktų duomenų matyti, kad abiejų grupių subjektyvi bei objektyvi pacientų būklė IV tyrimo parą pagerėjo, palyginti su atitinkama būkle kitomis tyrimo paromis.

Vertinant gautus rezultatus pastebėta, kad, analizuojant SOWS bei OOWS skalių reikšmių pokyčių skirtumus, labiau išryškėja tiek subjektyvios, tiek objektyvios pacientų būklės pokyčiai, palyginti su rezultatais pagal SOWS bei OOWS skalių reikšmių medianas.

Vertinant pacientų subjektyvią opioidinės abstinencijos simptomatiką pagal SOWS skalių reikšmių pokyčių skirtumus, statistiškai reikšmingi skirtumai tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių III tyrimo parą nustatyti, kai atskaitos taškas yra valanda (3.8) prieš naltreksono indukciją ir praėjus valandai (3.10) po indukcijos (p = 0,002); kai atskaitos taškas yra tas pats ir praėjus 3 valandoms (3.12) (p = 0,030), taip pat praėjus 7 valandoms (3.16) (p = 0,029) nuo naltreksono indukcijos pradžios. IV tyrimo parą statistiškai reikšmingo skirtumo tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių SOWS skalės reikšmių pokyčių negauta.

Dar ženklesni skirtumai tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių nustatyti vertinant objektyvią opioidinės abstinencijos simptomatiką. Statistiškai reikšmingi pokyčių skirtumai tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių nustatyti, kai atskaitos taškas yra valanda (3.8) prieš naltreksono indukciją ir praėjus valandai (3.10) (p = 0,003), taip pat praėjus 3 valandoms (3.12) (p = 0,018), 7 valandoms (3.16) (p = 0,003) bei 11 valandų (3.20) (p = 0,030) nuo naltreksono indukcijos pradžios.

IV tyrimo parą, t. y. praėjus parai nuo naltreksono indukcijos pradžios, kaip ir III tyrimo parą, nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių. Šie pokyčių skirtumai konstatuoti tarp III paros, kai atskaitos taškas yra valanda (3.8) prieš naltreksono indukciją, ir IV paros, praėjus 24 valandoms (4.8) nuo naltreksono indukcijos pradžios (p = 0,030), taip pat tarp III paros, kai atskaitos taškas yra valanda prieš naltreksono indukciją, ir IV paros, praėjus 27 valandoms (4.12) nuo naltreksono indukcijos pradžios (p = 0,016). Tokių akivaizdžių subjektyvios ir objektyvios opioidinės abstinencijos išraiškos skirtumų tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių negalima paaiškinti detoksikacijai suvartotų medikamentų – haloperidolio, klonidino ir lorazepamo – kiekių skirtumais: nustatyta, kad jų kiekiai I, II ir III tyrimo paromis statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių.

III parą naltreksono indukcijos metu ir po jos kontrolinės grupės pacientams subjektyviai ir objektyviai opioidinės abstinencijos simptomatikai turėjo įtakos didesnės bendros lorazepamo dozės: nustatyta vidutinė atvirkštinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp III paros bendros lorazepamo dozės ir SOWS reikšmių pokyčių (p = 0,001, r_s = –0,581) bei III paros bendros lorazepamo dozės ir OOWS reikšmių pokyčių (p = 0,004, r_p = –0,511). III parą naltreksono indukcijos metu ir po jos kontrolinės grupės pacientų objektyviai opioidinės abstinencijos simptomatikos išraiškai turėjo įtakos bendra haloperidolio dozė: nustatyta vidutinė atvirkštinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp OOWS reikšmių pokyčių ir bendros III paros haloperidolio dozės (p = 0,0193, r_s = –0,4249). Tiriamojoje grupėje statistiškai reikšmingų koreliacijų nenustatyta.

Rezultatų aptarimas

Siekiant įvertinti, kuri iš dviejų taikomų greitosios opioidinės detoksikacijos metodikų turi didesnę įtaką ūminės antagonistais indukuotos opioidinės abstinencijos išraiškai, buvo panaudotos SOWS ir OOWS skalės.

Pirmiausia reikėtų pažymėti, kad tyrimo metu suvartotų medikamentų kiekiai visos greitosios opioidinės detoksikacijos eigoje statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių, todėl SOWS ir OOWS skirtumai tarp grupių nėra sąlygoti skirtingų medikamentų dozių. Tyrimo rezultatai patvirtino, kad tiriamosios ir kontrolinės grupių abstinencijos skalių rodikliai statistiškai reikšmingai nesiskyrė iki naltreksono indukcijos pradžios III paros ryte. Pradėjus indukciją tiriamosios grupės pacientams nustatytas statistiškai reikšmingas objektyvus ir subjektyvus opioidinės abstinencijos eigos pagerėjimas: pastebėtas tiek SOWS, tiek OOWS reikšmių sumažėjimas, palyginti su atitinkamais rodikliais prieš indukciją. Kontrolinės grupės pacientams po naltreksono indukcijos pastebėti priešingi pokyčiai, būdingi objektyviam ir subjektyviam opioidinės abstinencijos būklės pablogėjimui – abiejų skalių rodikliai statistiškai reikšmingai padidėjo.

III tyrimo paros vakare, praėjus naltreksono indukcijos sukeltam stresiniam atsakui, viena vertus, tiek objektyvi, tiek ir subjektyvi abstinencijos išraiška abiejų grupių pacientų normalizavosi ir atitiko būklę iki naltreksono indukcijos. Antra vertus, pastebėtas akivaizdus skirtumas tarp grupių – tiek subjektyvi, tiek objektyvi opioidinės abstinencijos išraiška tiriamosios grupės pacientų buvo mažiau išreikšta nei kontrolinės grupės pacientų. IV tyrimo parą praėjus parai po naltreksono indukcijos tiriamosios grupės abiejų skalių rodiklių reikšmės statistiškai reikšmingai buvo mažesnės, palyginti su kontrolinės grupės atitinkamų rodiklių reikšmėmis. Taigi tiriamosios grupės pacientai IV parą subjektyviai ir objektyviai jautėsi geriau nei kontrolinės grupės pacientai.

Abiejų grupių pacientų SOWS reikšmės visos detoksikacijos metu neviršijo dydžių, vertinamų kaip vidutiniškai išreikšta opioidinė abstinencija, ir didžiąją laiko dalį atitiko lengvai išreikštos opioidinės abstinencijos rodiklių reikšmes, o OOWS reikšmės atitiko lengvos opioidinės abstinencijos kriterijus ir IV tyrimo parą nesiekė net lengvos abstinencijos ribos. Taigi IV parą objektyvūs opioidinės abstinencijos reiškiniai nepasireiškė nei tiriamosios, nei kontrolinės grupės pacientams, nors joks abstinencijos reiškinius koreguojantis gydymas nebuvo skiriamas.

Literatūroje yra paskelbta tik pavienių tyrimų, vertinančių objektyvią ir subjektyvią abstinencijos išraišką opioidinės detoksikacijos metu, rezultatai. Palyginus stacionarios greitosios opioidinės detoksikacijos metodikos, taikant sąmoningą sedaciją, rezultatus su kitų autorių opioidinės detoksikacijos tyrimų rezultatais, pastebėta, kad tiek subjektyvi, tiek objektyvi abstinencijos išraiška mūsų tyrime buvo akivaizdžiai lengvesnė, o pati abstinencija truko trumpiau. 2003 m. P. F. Krabbe atliktame tyrime Žr. Paul F. M. Krabbe, Jeroen P. Koning, Nadia Heinen, Robert J. Laheij, R. M. Victory van Cauter, Cornelis A. J. De Jong, “Rapid Detoxification from Opioid Dependence under General Anaesthesia versus Standard Methadone Tapering: Abstinence Rates and Withdrawal Distress Experience,” 2003. , pritaikius bendrąją anesteziją ir praėjus parai po naltreksono indukcijos, SOWS reikšmės išliko pakilusios iki 20 balų, o mūsų tyrime atitinkamų rodiklių reikšmių maksimalus pakilimas buvo 3 balai ir šis pakilimas užfiksuotas tik kontrolinėje grupėje. Reikia taip pat pažymėti, kad tiek subjektyvi, tiek objektyvi abstinencijos išraiška pradinį, iki detoksikacijos buvusį, lygį, minėtų autorių duomenimis, pasiekė per 4 paras, o mūsų tyrimo duomenimis, tai truko tik parą.

Dar didesni skirtumai pastebėti lyginant OOWS skalės reikšmes: minėtų autorių tyrime, praėjus parai po naltreksono indukcijos, OOWS buvo 3,9 balo, mūsų tyrimo duomenimis, maksimalus pakilimas buvo 1 balas ir šis pakilimas užfiksuotas tik kontrolinėje grupėje, o tirtųjų rodiklių reikšmės pradinį lygį pasiekė atitinkamai per 3 paras ir parą. Ryškiausi abstinencijos trukmės skirtumai, vertinant SOWS ir OOWS skalių reikšmes, pastebėti lyginant stacionarinės greitosios opioidinės detoksikacijos metodikos, taikant sąmoningą sedaciją, trukmę su metadono skyrimo mažėjančiomis dozėmis metodikos trukme; pastarosios atveju abstinencija tęsdavosi iki 20 parų.

Atsižvelgiant į tyrimo rezultatus, kad III tyrimo parą tiriamosios grupės pacientų SOWS ir OOWS reikšmės buvo statistiškai reikšmingai mažesnės nei kontrolinės grupės, o kontrolinėje grupėje nustatyta vidutinė atvirkštinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp III paros bendros lorazepamo dozės ir SOWS bei OOWS reikšmių, tokia pat koreliacija tarp bendros haloperidolio dozės ir OOWS reikšmių, galima teigti, kad, net skiriant didesnes medikamentų dozes kontrolinės grupės pacientams, subjektyvi ir objektyvi opioidinės abstinencijos išraiška nepasiekė tiriamosios grupės atitinkamų rodiklių reikšmių.

Tyrimo eigoje patvirtinta pradinė hipotezė, kad naltreksono indukcija, pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės, sukelia mažesnę opioidinės abstinencijos išraišką nei įprastinės greitosios opioidinės detoksikacijos metodikos, skiriant įprastinę 12,5 mg pradinę dozę, taikymas. Ši metodika leidžia sumažinti procedūros riziką bei nepagrįstą kai kurių nuo opioidų priklausomų pacientų detoksikacijos baimę ir taip palengvina opioidinės priklausomybės gydymo prieinamumą motyvuotiems pacientams. Svarbu pažymėti, kad abi greitosios opioidinės detoksikacijos metu taikomos naltreksono indukcijos metodikos – tiek pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės, tiek skiriant vienkartinę įprastinę 12,5 mg pradinę dozę – ženkliai nedidina objektyvios ir subjektyvios abstinencijos simptomatikos. Priešingai – greitoji opioidinė detoksikacija sukelia tik lengvus ar vidutiniškai išreikštus subjektyvios ir objektyvios opioidinės abstinencijos skalių pokyčius.

Išvados

Greitosios opioidinės detoksikacijos taikymas sąmoningos sedacijos sąlygomis, nepriklausomai nuo naltreksono indukcijos metodikos, sukelia tik lengvus ar vidutiniškai išreikštus subjektyvios ir objektyvios opioidinės abstinencijos skalių pokyčius. Tai leidžia daryti prielaidą, kad opioidinę detoksikaciją įmanoma atlikti nesukeliant ryškaus objektyvaus ir subjektyvaus paciento savijautos pablogėjimo.

Greitosios opioidinės detoksikacijos metu sąmoningos sedacijos sąlygomis atlikta naltreksono indukcija, pradedant itin maža 50 μg doze ir palaipsniui ją didinant iki bendros 12,5 mg dozės, sukelia subjektyviai ir objektyviai mažesnę opioidinės abstinencijos išraišką, nei skiriant įprastinę vienkartinę 12,5 mg naltreksono dozę.

IV gydymo parą nepriklausomai nuo naltreksono indukcijos metodikos greitosios opioidinės detoksikacijos sukelta abstinencija nebuvo konstatuota arba pasireiškė tik minimaliai.

Literatūra

• Badaras, Robertas; Tomas Vilius Kajokas, Tomas Jovaiša, Greitieji opioidinės priklausomybės detoksikacijos būdai, Kaunas: Spaudos brokeris, 2009.
• Chawla, Jatinder Mohan; Hemraj Pal, Rakesh Lal, Raka Jain, Nina Schooler, Yatan Pal Singh Balhara, “Comparison of Efficacy between Buprenorphine and Tramadol in the Detoxification of Opioid (Heroin)-dependent Subjects,” Journal of Opioid Management, 2013 Jan–Feb, vol. 9, no. 1, pp. 35–41.
• Degenhardt, Louisa; Harvey A. Whiteford, Alize J. Ferrari, Amanda J. Baxter, Fiona J. Charlson, Wayne D. Hall, Greg Freedman, Roy Bur Stein, Nicole Johns, Rebecca E. Engell, Abraham Flaxman, Christopher J. L. Murray, Theo Vos, “Global Burden of Disease Attributable to Illicit Drug Use and Dependence: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010,” The Lancet, 2013, no. 382, pp. 1564–74.
• Dijkstra, Boukje; Paul F. M. Krabbe, Truus G. M. Riezebos, Cees P. F. van der Staak, Cornelis A. J. De Jong, “Psychometric Evaluation of the Dutch Version of the Subjective Opiate Withdrawal Scale (SOWS),” European Addiction Research, 2007, vol. 13, no. 2, pp. 81–8.
• European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Annual Report 2012: The State of the Drugs Problem in Europe, Luxembourg: Publications Office in European Union, 2012.
• European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, European Drug Report 2014, Lisbon: EMCDDA, 2014.
• European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Europos narkotikų vartojimo paplitimo ataskaita: tendencijos ir pokyčiai, Luxembourg: Publications Office of the European Union, 2014.
• European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Mortality Related to Drug Use in Europe: Public Health Implications, Lisbon: EMCDDA, 2011.
• Farrell, Michael, “Opiate Withdrawal,” Addiction, 1994 Nov, vol. 89, no. 11, pp. 1471–5.
• Gossop, Michael, “The Development of a Short Opiate Withdrawal Scale (SOWS),” Addictive Behaviors, 1990, vol. 15, no. 5, pp. 487–90.
• Gowing, Linda; Robert Ali, Jason M. White, “Opioid Antagonists with Minimal Sedation for Opioid Withdrawal,” Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, vol. 4, CD002021.
• Handelsman, Leonard; Kenneth J. Cochrane, Marvin J. Aronson, Robert Ness, Karen J. Rubinstein, Philip D. Kanof, “Two New Rating Scales for Opiate Withdrawal,” The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, 1987, vol. 13, no. 3, pp. 293–308.
• Ivaškevičius, Juozas; Tomas Jovaiša, Giedrius Laurinėnas, Saulius Vosylius, Jūratė Šipylaitė, Robertas Badaras, „Opioidų antagonistų ankstyvosios indukcijos metodika taikant bendrąją anesteziją: procedūros saugumas ir efektyvumas, Medicina, 2005, t. 41, nr. 12, p. 1011–1018.
• Krabbe, Paul F. M.; Jeroen P. Koning, Nadia Heinen, Robert J. Laheij, R. M. Victory van Cauter, Cornelis A. J. De Jong, “Rapid Detoxification from Opioid Dependence under General Anaesthesia versus Standard Methadone Tapering: Abstinence Rates and Withdrawal Distress Experience,” Addiction Biology, 2003, vol. 8, no. 3, pp. 351–8.
• Mannelli, Paolo; Edward Gottheil, Antonio Buonanno, Sergio De Risio, “Use of Very Low-dose Naltrexone during Opiate Detoxification,” Journal of Addictive Diseases, 2003, vol. 22, no. 2, pp. 63–70.
• Mathers, Bradley M.; Louisa Degenhardt, Benjamin Phillips, Lucas Wiessing, Matthew Hickman, Steffanie A. Strathdee, Alex Wodak, Samiran Panda, Mark Tyndall, Abdalla Toufik, Richard P. Mattick, “Global Epidemiology of Injecting Drug Use and HIV Among People Who Inject Drugs: A Systematic Review,” The Lancet, 2008, no. 372, pp. 1733–45.
• Mattick, Richard P.; Wayne Hall, “Are Detoxification Programmes Effective?,” The Lancet, 1996, no. 347, pp. 97–100.
• Nasr, Dalia Abdelhamid Mohamed; Hani Abdelfattah Said Ahmed Omran, Sameh Michel Hakim, Waleed Ahmed Abdelrahman Mansour, “Ultra-rapid Opiate Detoxification Using Dexmedetomidine under General Anesthesia,” Journal of Opioid Management, 2011 Sep–Oct, vol. 7, no. 5, pp. 337–44.
• RAND Europe, Development of a Framework to Estimate the Cost of Opioid Dependence, Santa Monica: RAND Corporation, 2013.
• Rose, Judith S.; Marc Branchey, Leah Wallach, Laure Buydens-Branchey, “Effects of Buspirone in Withdrawal from Opiates,” The American Journal on Addictions, 2003 May–Jun, vol. 12, no. 3, pp. 253–9.
• Soyka, Michael, “New Developments in the Management of Opioid Dependence: Focus on Sublingual Buprenorphine-Naloxone,” Substance Abuse and Rehabilitation, 2015, no. 6, pp. 1–14.
• Tompkins, D. Andrew; Michael T. Smith, Miriam Z. Mintzer, Claudia M. Campbell, Eric C. Strain, “A Double Blind, within Subject Comparison of Spontaneous Opioid Withdrawal from Buprenorphine versus Morphine,” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014 Feb, vol. 348, no. 2, pp. 217–26.
• United Nations Office on Drugs and Crime, 2006 World Drug Report, Vienna: UNODC, 2006.
• World Health Organization, The World Health Report 2004, Geneva: WHO, 2004.